Giống như nhiều nhóm động vật khác, động vật guốc chẵn lần đầu tiên xuất hiện vào đầu thế Eocen (khoảng 54 triệu năm trước). Về hình dáng, khi đó chúng giống như cheo cheo ngày nay: nhỏ bé, chân ngắn, ăn lá và các phần mềm của cây. Vào cuối thế Eocen (46 triệu năm trước), ba phân bộ ngày nay còn tồn tại đã phát triển theo các nhánh riêng, đó là Suina (nhóm chứa các loài lợn); Tylopoda (nhóm chứa các loài lạc đà) và Ruminantia (bao gồm các loài động vật nhai lại như trâu, bò, dê, cừu, hươu, nai, linh dương). Tuy nhiên, các động vật guốc chẵn khi đó không phải là nhóm động vật ăn cỏ thống lĩnh: các động vật guốc lẻ (tổ tiên của ngựa, tê giác ngày nay) đã thành công và đông đảo hơn. Các động vật guốc chẵn sống sót trong các hốc sinh thái sót lại, thông thường chiếm các môi trường sống ở rìa, và người ta giả định rằng trong thời gian đó chúng đã phát triển hệ thống tiêu hóa phức tạp của mình, cho phép chúng sống sót với các loại thức ăn phẩm cấp kém.

Sự xuất hiện của các loài cỏ thật sự (Poaceae) trong thế Eocen và sự phổ biến của chúng trong thời gian tiếp theo (thế Miocen, khoảng 20 triệu năm trước) đã tạo ra sự thay đổi lớn: các loài cỏ khó têu hóa hơn và động vật guốc chẵn với hệ tiêu hóa phát triển cao hơn đã có khả năng thích nghi tốt hơn với loại thức ăn thô, nghèo dinh dưỡng này, vì thế chúng nhanh chóng thay thế động vật guốc lẻ trong vai trò của các động vật ăn cỏ thống lĩnh trên đất liền.

Động vật guốc chẵn được chia thành hai nhóm, mặc dù có các điểm giống nhau nội tại, nhưng trên thực tế lại hoàn toàn khác nhau. Phân bộ Suina (lợn, lợn cỏ pêcari và hà mã?) vẫn duy trì 4 ngón, có các răng hàm đơn giản hơn, chân ngắn và các răng nanh thường là to lớn và có hình dáng giống như ngà voi. Nói chung, chúng là các động vật ăn tạp và có dạ dày đơn giản (hai loài hà mã và lợn hươu là các ngoại lệ). Rất có thể rằng phân bộ Suina không phải là cách gộp nhóm tự nhiên. Cụ thể, các nghiên cứu gần đây cho rằng Hippopotamidae (có lẽ có nguồn gốc từ nhóm đã tuyệt chủng là Anthracotherium) có thể có quan hệ họ hàng với các động vật nhai lại hơn là với các loài lợn.

Ở phía kia, các loài lạc đà và động vật nhai lại, có xu hướng với chân dài hơn, chỉ có hai ngón, với các răng hàm phức tạp hơn, thích hợp với việc mài trên các loại cỏ cứng, cùng dạ dày nhiều khoang. Chúng không những có hệ tiêu hóa phát triển cao hơn mà còn tiến hóa để có thói quen nhai lại thức ăn: ợ thức ăn đã tiêu hóa một phần để nhai lại và hấp thụ tối đa lượng dưỡng chất có từ thức ăn.

Cuối cùng, một nhóm các động vật guốc chẵn cổ, mà sinh học phân tử cho rằng có quan hệ họ hàng gần gũi nhất với họ Hippopotamidae, đã trở lại biển cả để tiến hóa thành các loài cá voi, cá heo. Kết luận của nó là bộ Artiodactyla, nếu loại bỏ nhóm Cetacea, là nhóm đa ngành. Vì lý do này, thuật ngữ Cetartiodactyla đã được tạo ra để chỉ nhóm mới chứa cả động vật guốc chẵn và các loài cá voi.